PROGETTO THC - GATE
Presentazione
Lo sviluppo della tossicodipendenza è caratterizzato da un progressivo incremento dell'uso di droghe che da casuale diviene compulsivo. Tuttavia non tutti gli individui che sperimentano sostanze d'abuso diventano tossicodipendenti. Si pone quindi il problema di capire perché solo alcuni individui passano da un uso casuale ad un uso compulsivo e trovano così difficile smettere di somministrarsi tali sostanze e così facile ricadere nel loro uso anche dopo lunghi periodi d'astinenza. Sono state formulate numerose teorie del meccanismo della tossicodipendenza; tra queste spicca la teoria della sensibilizzazione incentiva. Sebbene sia tuttora dibattuto il ruolo della sensibilizzazione nell'uomo, resta il fatto che la sensibilizzazione ai farmaci d'abuso è associata a cambiamenti di lunga durata, se non permanenti, in strutture cerebrali chiave nella mediazione degli effetti gratificanti e motivazionali delle sostanze d'abuso ma anche degli stimoli gratificanti naturali. Recentemente è stato dimostrato che ripetute esposizioni al D9 tetraidrocannabinolo (THC), principale componente psicoattivo della Cannabis, sono in grado di produrre sensibilizzazione comportamentale sia allo stesso THC che agli oppiacei. Tale sensibilizzazione comportamentale appare associata a cambiamenti nella trasmissione dopaminergica mesolimbica. Questa osservazione, alla luce della teoria della sensibilizzazione incentiva, potrebbe giustificare l'ipotesi che l'induzione di una sensibilizzazione alla Cannabis possa predisporre alla dipendenza da narcotici ed in particolare da eroina. La sensibilizzazione alla Cannabis costituirebbe il meccanismo neurobiologico attraverso cui tale vulnerabilità potrebbe instaurarsi.
Obiettivi
L'obiettivo generale della ricerca è quello di determinare, in modelli genetici animali, se l'esposizione in età adolescenziale al THC possa incrementare la vulnerabilità all'abuso di oppiacei e alla comparsa di sindromi psichiatriche in individui geneticamente predisposti.
Metodologia
Il progetto prevede lo studio di sensibilizzazione al THC, mediante somministrazioni non contingenti, in ratti maschi adolescenti dei ceppi Lewis e Fischer344, nei quali verranno monitorate le risposte comportamentali e biochimiche (attraverso la microdialisi cerebrale) nel nucleo accumbens shell e core ed eventualmente nella corteccia prefrontale e nell'amigdala centrale. In tali animali verrà poi misurata, mediante tecnica immunoistochimica a fluorescenza, la proteina GAD67 (acido glutammico decarbossilasi) come indice di sensibilizzazione. Successivamente i ratti pre-esposti al THC in età adolescenziale verranno testati in paradigmi di auto-somministrazione di eroina per verificare la loro capacità di acquisizione, mantenimento, estinzione e riacquisizione del comportamento di assunzione di eroina dopo un periodo di astinenza. Inoltre verranno effettuati test comportamentali negli stessi ratti pre-esposti al THC per valutare la comparsa di eventuali disturbi similpsicotici e cognitivi mediante i modelli della "prepulse inhibtion of the acoustic startle" (PPI) e il "novel object recognitiontest" (NOR).
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